Innovative antibody for

personalized medicine

В-клеточный Хронический Лимфолейкоз

Применение TABО8 при B-клеточном хроническом лимфолейкозе

Несмотря на клиническую эффективность химиотерапии или терапии моноклональными антителами, B-ХЛЛ является неизлечимым заболеванием, и гемато-онкологи испытывают значительную потребность в разработке новых видов иммунотерапии для лечения B-ХЛЛ. TAB08 представляет собой новый класс иммуномодулирующих антител и обладает потенциальной эффективностью в лечении B-ХЛЛ.

Ряд характеристик B-ХЛЛ позволяет предположить, что стратегии иммунной терапии обладают терапевтическим потенциалом. Несмотря на высокие уровни экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) I и II класса, клетки B-ХЛЛ являются неэффективными антиген-презентирующими клетками (АПК). Это происходит, частично, из-за отсутствия или сниженной экспрессии на клетках важных костимулирующих поверхностных молекул, таких как CD80 (B7.1) и CD86 (B7.2), которые требуются для эффективной активации T-клеток.

Помимо функциональной (качественной) недостаточности основных эффекторных клеток иммунной системы, количественный дисбаланс T-клеток и B-клеток ХЛЛ играет важную роль в патогенезе и течении B-ХЛЛ. Ввиду накопления лейкемических B-клеток, число T-лимфоцитов пропорционально снижается. Фактически, функция и число T-клеток существенно нарушаются при применении высокотоксичных препаратов химиотерапии.

Для получения доклинических данных, подтверждающих концепцию использования ТАВ08 в лечении B-ХЛЛ, был проведен целый ряд in-vitro, ex-vivo и опосредованных in-vivo экспериментов. В исследованиях in-vitro и ex-vivo использовались мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) здоровых доноров, а также непосредственно образцы крови широкого спектра пациентов с B-ХЛЛ.

In-vitro прямые эффекты TAB08 на T-клетки включают значительное увеличение пролиферации T-клетки, повышенную экспрессию маркеров активации CD71, Ox40, CD25и CTLA-4.

Было показано, что в присутствии ТАВ08 экспрессия CD40L на поверхности активированных T-клеток способствует тому, что клетки B-ХЛЛ усиленно экспрессируют костимулирующие молекулы CD80 и CD86, что увеличивает их эффективность как АПК. Помимо наблюдаемой активации CD80 и CD86 на поверхности B-клеток, может отмечаться выраженная экспрессия медиатора апоптоза CD95 (FAS-ligand) после культивирования ex-vivo с TAB08. И, наконец, цитолитическая активность Т-клеток, активированных TAB08, направленная против аутологичных лейкемических B–клеток, подтверждалась при выполнении проточной цитометрии с использованием ключевых маркеров апоптоза.

In-vivo быстрое восстановление T-клеточной популяции после лимфопении было продемонстрировано на крысиной модели летально облученных животных с восстановленным костным мозгом. ПролиферирующиеT-клетки сохранили разнообразие репертуара клеточных маркеров и проявили свою функциональность в условиях in-vitro и in-vivo. Выраженная экспансия T-клеток также наблюдалась у низших приматов (макаки-резус и яванские макаки) после применения TAB08. Так как TAB08 стимулирует пролиферацию T-клеточного пула и способствует восстановлению иммунитета после миелоаблативной терапии, ТАВ08 может существенно дополнить арсенал врачей в лечении миелобластомы. В частности, это касается новых препаратов, при которых высокая степень ответа на лечение B-ХЛЛ ассоциирована с большей миелосупрессией. Более того, TAB08 способен индуцировать быстрое восстановление числа лимфоцитов после химиотерапии.

Итак, на основании результатов доклинических исследований ex-vivo с использованием лимфоцитов крови пациентов с B-ХЛЛ можно предположить, что лечение B-ХЛЛ гуманизированным агонистическим моноклональным антителом к CD28 приведет к следующим клинически значимым результатам:

(1) Индукция пролиферации T-клеток, и восстановление числа и функций T-клеток после цитолитической терапии;
(2) Индукция активации T-клеток, включая индукцию CD40L экспрессии на T-клетках;
(3) Активация костимулирующих лигандов CD80 и CD86 на нормальных и лейкемических B-клетках;
(4) Улучшение функциональности антигенпрезентирующих В-клеток;
(5) Индукция длительного противоопухолевого цитотоксического T-клеточного ответа.