Innovative antibody for

personalized medicine

Ревматоидный Артрит

Применение TABО8 при ревматоидном артрите (РА)

Ревматоидный артрит - аутоиммунное заболевание, которое характеризуется повышенной активацией CD4+ T–клеток, избежавших нормальных механизмов контроля. Активированные CD4+ T-клетки играют основную роль в патогенезе заболевания посредством механизмов, включающих стимуляцию провоспалительных цитокинов.

Т-клеточный ответ, регулирующий реакции на чужеродные антигены, а также аутоантигены находятся под строгим контролем. Нарушение нормальных механизмов контроля T-клеток или «иммунной толерантности» считается крайне важным механизмом развития аутоиммунных заболеваний.

Многочисленные научные данные показывают, что регуляторные Т-клетки (Tрег), представляющие собой субпопуляцию CD4+ T-клеток, играют важную роль в ингибировании иммунного ответа. По-видимому, Tрег–клетки подавляют активность и других субпопуляций T-клеток посредством нескольких механизмов. Полагают, что супрессивная активность Treg-клеток обусловлена стимуляцией секреции противовоспалительных цитокинов Интерлейкина 10 (ИЛ-10) и Трансформирующего Фактора Роста бета (ТФРб). Экспрессия обеих молекул, также как и экспрессия субпопуляции регуляторных CD4+ T-клеток, секретирующих ИЛ-10, снижена при РА. Таким образом, стратегия лечения РА заключается в восстановлении и поддержании Т-клеточного гомеостаза, опосредованного увеличением числа регуляторных T-клеток.

Цель компании "ТераМАБ" состоит в том, чтобы добиться хорошо переносимого и эффективного контроля над аутоиммунными реакциями путем активации и пролиферации функциональных регуляторных T-клеток, контроля патогенных T-клеток и индукции секреции противовоспалительных цитокинов.

Противовоспалительные свойства ТАВ08 и его ортологов, видо-специфичных суперагонистических антител к CD28, были продемонстрированы во многочисленных экспериментах in-vivo. На животных моделях РА, например, в крысиной модели адъювантного артрита или в модели коллаген-индуцированного артрита макак-резус, ортологи TAB08 были эффективными в профилактике и/или лечении заболевания.

В частности, JJ316, крысиный ортолог ТАВ08 эффективно ингибировал клинические симптомы артрита у пролеченных животных по сравнению с контрольными животными. Как и предполагалось, гистопатологические данные указали на эффект, защищающий суставы от разрушения, исключительно у пролеченных животных. Профилактический эффект IgG1 варианта ТАВ08 оценивался в доклинической модели коллаген-индуцированного артрита у низших приматов, обладающих общими характеристиками с РА человека. Все макаки хорошо переносили инъекции антитела без явных побочных эффектов. Профилактическое лечение животных антителом привело к отсроченному развитию и улучшению клинических симптомов артрита у четырех из шести животных. Согласно клиническим результатам, у пролеченных животных снизился уровень остро-фазных сывороточных белков и аккумуляции продуктов распада кости/хряща.

Таким образом, TAB08, его ортологи и варианты, обладают выраженным защитным эффектом в животных моделях РА, в которых T-клетки включены в патогенез заболевания. Профилактические и лечебные эффекты ТАВ08 обусловлены пролиферацией и активацией регуляторных T-клеток, обладающих большим потенциалом для иммунотерапии и увеличенной секрецией противовоспалительных факторов, а также другими возможными защитными механизмами, влияющими на развитие аутоимунных заболеваний. Учитывая механизм воздействия ТАВ08 на каскадный и многогранный процесс развития РА, TAB08 обладает потенциалом повышенной эффективности по сравнению с другими применяемыми лекарственными средствами и является перспективным способом лечения заболевания у пациентов, не отвечающих на препараты стандартной терапии.